Olá, pessoal !!! Estamos dando continuidade ao assunto abordado na semana anterior. E, por motivos de extensão do conteúdo, na próxima semana daremos  continuação a este assunto.

Ø  Cromogranina A: Também denominada secretogranina I, constitui-se num grupo de proteínas presentes em vários tecidos neuroendócrinos. É um marcador tumoral com utilidade em neoplasias endócrinas, tipo feocromocitoma, síndrome carcinóide, carcinoma medular da tireóide, adenoma hipofisário, carcinoma de células ilhotas do pâncreas e na neoplasia endócrina múltipla. O intervalo de referência, no soro, é de 10ng/mL a 50ng/mL. Este marcador possui utilidade também no carcinoma pulmonar de células pequenas.

Ø  BTA (antígeno tumoral da bexiga): É uma proteína expressa por várias células tumorais, mas por poucas células normais. Durante o desenvolvimento de tumores uroteliais da bexiga, essas moléculas são liberadas na urina. Sua sensibilidade varia de 32% a 100% e a especificidade de 40% a 96%. Os resultados falsos positivos relacionam-se à litíase urinária, processos irritativos da bexiga e sonda vesical de demora. Devido ao seu baixo valor preditivo positivo, sua utilização para o rastreamento populacional é discutível. No entanto, foi aprovado para uso clínico pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana.

Ø  Telomerase: É uma ribonucleoproteína que se hiperexpressa em um grande número de neoplasias malignas. Sua atividade se encontra aumentada nos casos de câncer de bexiga, podendo ser quantificada em amostras de urina ou de tecido. Esta proteína é pouco expressada pelas células eucarióticas normais. A presença da telomerase independe do estágio e do grau do tumor vesical. Sua sensibilidade e especificidade para diagnóstico de tumores uroteliais da bexiga está, respectivamente, entre 70% e 93% e 60% e 99%.

Ø  NMP 22 (proteína da matriz nuclear): É uma proteína envolvida no mecanismo de regulação do ciclo celular. Pacientes com recidiva tumoral e com doença invasiva terão níveis elevados deste marcador. Sua sensibilidade encontra-se entre 60% e 86%. Foi recentemente aprovada para uso clínico pela FDA norte-americana.

Ø  Cyfra 21.1: É um antígeno formado por um fragmento da citoqueratina 19 encontrado no soro. Na população, o nível de Cyfra 21.1 geralmente é inferior a 3,3ng/mL, por isso seu valor de referência é 3,5ng/mL. Este marcador tem alta sensibilidade para carcinoma de células escamosas (entre 38% e 79%, de acordo com o estádio), e é um fator de prognóstico ruim no carcinoma de células escamosas do pulmão. Encontra-se elevado também em carcinoma pulmonar de pequenas células, câncer de bexiga, de cérvice e de cabeça e pescoço. Aumenta inespecificamente em algumas patologias benignas pulmonares, gastrintestinais, ginecológicas, urológicas e de mama, podendo gerar falso-positivos.

Ø  PAP (Fosfatase Ácida Prostática): Foi o primeiro marcador tumoral a ser utilizado no câncer de próstata. Este marcador possui limitações, pois costuma apresentar-se elevado apenas nos estágios mais avançados do câncer de próstata, não sendo de muita utilidade nos estágios iniciais. Pode estar também elevado em outras situações, como na doença de Paget, osteoporose, hiperparatireoidismo e hiperplasia prostática. Outra limitação é o aparecimento deste marcador em outras neoplasias. Após o surgimento do PSA (antígeno prostático específico) como marcador para o câncer de próstata, o uso da PAP caiu em desuso.

Ø  CA 72.4: É também denominado TAG-72. Este marcador tumoral tem elevada especificidade para cancro, mas sem sensibilidade de órgão. No momento do diagnóstico, cada órgão possui uma respectiva porcentagem de sensibilidade, sendo: 55% para câncer de cólon, 50% para câncer de estômago, 45% para pâncreas e trato biliar e 63% para carcinoma mucinoso de ovário. O valor de referência para o CA 72.4 é 6U/mL. Em doenças benignas, surge em menos de 10% e em menos de 30% de outras neoplasias metastáticas que não digestivas ou ovarianas. Este marcador tumoral é utilizado no controle de remissão e recidiva de carcinomas de trato gastrintestinal (gástrico, cólon, pâncreas e trato biliar). Cinqüenta por cento dos pacientes com câncer gástrico apresentam níveis elevados de CA 72.4. Este marcador é mais sensível do que o CEA e o CA 19.9 para tal patologia.

Ø  Beta-HCG (gonadotrofina coriônica humana): É uma glicoproteínacomposta por duas subunidades: alfa-partilhada por outros hormônios hipofisários; e beta - específica com 24-34 Kd e com meia-vida de 18-36 horas. Mais especificamente a fração beta (beta-HCG) é utilizada para diagnóstico, monitorização e prognóstico de pacientes com tumores de células germinativas (testículo e ovário). Todos os pacientes com coriocarcinoma apresentarão elevação da beta-HCG, contra apenas 40% a 60% dos pacientes com carcinoma embrionário. Cinco a 10% dos pacientes com seminomas puros podem apresentar níveis de beta-HCG detectáveis. Esta glicoproteína também é usada como teste de gravidez, pois detecta gravidez normal após sete dias de implantação.

Ø  CA 125: O antígeno do câncer 125 é formado por uma glicoproteína de alto peso molecular. Atualmente, sua principal aplicação é permitir o seguimento da resposta bioquímica ao tratamento e predizer a recaída em casos de câncer epitelial de ovário11,15. Seu valor de referência é 35U/mL, podendo ser considerado 65U/mL quando o objetivo é uma maior especificidade. A sensibilidade para diagnóstico de câncer de ovário é de 80% a 85% no tipo epitelial, variando de acordo com o estadiamento, sendo 50% no estádio I, 90% no estádio II, 92% e 94% nos estádios III e IV, respectivamente16. Um estudo mostrou que o CA 125 apresentou sensibilidade de 94% para predizer a progressão da doença após quimioterapia, nos casos em que ocorreu aumento superior a duas vezes o valor do nadir. A elevação do CA 125 pode ocorrer de dois a 12 meses antes de qualquer evidência clínica de recorrência. O CA 125 também parece ser útil em tumores ovarianos "borderline", podendo ser utilizado no acompanhamento e na detecção precoce de recaída em uma pequena parcela de pacientes com esses tumores. Este marcador tem sido utilizado como parte integrante do rastreamento do câncer de ovário. Habitualmente, 75% dos cânceres de ovário apresentam-se como doença extra-ovariana, devido à frequente ausência de sintomas nas fases iniciais. Todavia, a prática do rastreamento para câncer de ovário encontra uma série de limitações. O CA 125 se eleva em várias situações clínicas (cirrose, cistos de ovário, endometriose, hepatite e pancreatite), tem sensibilidade de apenas 50% no estádio clínico I e é de alto custo, se utilizado em toda população. Além disso, o câncer de ovário é relativamente pouco prevalente. Por conseguinte, a realização de rastreamento para o câncer de ovário é considerada experimental. O CA 125 tem sido estudado em outros tipos de tumores, além do câncer de ovário. No carcinoma gástrico, o CA 125, juntamente com antígeno carcinoembrionário (CEA), pode predizer mau prognóstico e maior potencial de agressividade tumoral. Na doença trofoblástica gestacional, a elevação persistente após quimioterapia pode indicar tumoração residual21. O CA 125 pode ter relação com o prognóstico de neoplasia endometrial e sua elevação sérica pode predizer recorrência. Estudaram o uso do CA 125 em crianças portadoras de linfoma não-Hodgkin, tendo sido observada elevação significativa deste marcador. Estes autores observaram também que a redução dos níveis séricos pós-quimioterapia tem correspondência com a obtenção de remissão completa. Assim, o CA 125 é um marcador com importante aplicabilidade clínica no manejo dos tumores de ovário no dia-a-dia e é de uso promissor na abordagem de linfomas e de outros tumores.

Ø  CA 15.3: O antígeno do câncer 15.3 é uma glicoproteína de 300-400Kd produzida pelas células epiteliais glandulares. Seu valor normal de referência é 25U/mL. Apenas 1,3%da população sadia tem CA 15.3 elevado. O CA 15.3 é o marcador tumoral, por excelência, do câncer de mama, pois é o mais sensível e específico, sendo superior ao CEA3. Estudos indicam que a elevação do CA 15.3 varia de acordo com o estadiamento da paciente, sendo de 5% a 30% no estádio I, 15% a 50% no estádio II, 60% a 70% no estádio III, e de 65% a 90% no estádio IV. A sensibilidade varia de acordo com a massa tumoral e o estadiamento clínico, sendo de 88% a 96% na doença disseminada. Na fase inicial, apenas 23% dos casos apresentam aumento deste marcador. Aumento superior a 25% na concentração do CA 15.3 correlaciona-se com a progressão da doença em 80% a 90% dos casos, e a diminuição em sua concentração está associada à regressão em 70% a 80%3. Além disso, níveis séricos muito elevados estão associados à pior sobrevida. A grande utilização do CA 15.3 é para diagnóstico precoce de recidiva, precedendo os sinais clínicos em até 13 meses26. Recomenda-se a realização de dosagens seriadas de CA 15.3 no pré-tratamento, 2-4 semanas após tratamento cirúrgico e/ou início da quimioterapia e repetição a cada 3-6 meses. Níveis elevados de CA 15.3 foram observados em várias outras neoplasias, tais como: câncer de ovário, pulmão, colo uterino, hepatocarcinoma e linfomas. Níveis elevados de CA 15.3 são também observados em várias outras doenças, tais como: hepatite crônica, tuberculose, sarcoidose e lúpus eritematoso sistêmico. Assim, devido à baixa especificidade e sensibilidade, o CA 15.3 não é recomendado para diagnóstico. A ASCO considera que, atualmente, não há dados suficientes para recomendar o CA 15.3 para rastreamento, diagnóstico, estadiamento ou acompanhamento após tratamento primário do câncer de mama.

Ø  CA 50: O antígeno do câncer 50 é uma glicoproteína. Este marcador é expresso pela maioria dos carcinomas epiteliais (câncer gastrintestinal e de pâncreas). Possui sensibilidade semelhante ao CA 19.9, não sendo indicado o uso simultâneo deles. Também pode ser expresso por doenças benignas hepáticas e das vias biliares e pancreatite. Oitenta a 97% dos pacientes com câncer pancreático apresentam níveis elevados de CA 50, e nos estádios mais avançados do câncer colorretal também ficam bem elevados.

Ø  Calcitonina: A calcitonina é um hormônio peptídico secretado pelas células C parafoliculares na tireóide. Sua secreção é estimulada pelo cálcio. É um hormônio da tireóide cuja função fisiológica é antagonizar o hormônio paratireoidiano. Sua principal função é a inibição da reabsorção óssea pela regulação do número e atividade de osteoblastos. Seu valor de referência é 19pg/mL para homens, e 14pg/mL para mulheres. Sua maior utilidade como marcador tumoral é para o seguimento dos pacientes com carcinoma medular da tireóide. É utilizado no diagnóstico precoce em doentes de risco, possuindo sensibilidade de 90% para detecção deste tumor em indivíduos com história familiar e/ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo II, com relevância na sobrevida pós-tiroidectomia precoce. É interessante mencionar que alguns pacientes têm valores normais de calcitonina basal, mas em testes de provocação com cálcio e/ou pentagastrina se tornam positivos. Este hormônio pode se tornar elevado em pacientes com uma taxa elevada de reposição óssea associada a metástases esqueléticas. A concentração de calcitonina no organismo também pode estar elevada por outras doenças, como: anemia perniciosa, insuficiência renal crônica, cirrose alcoólica, hiperparatireoidismo, doença de Paget do osso e síndrome de Zollinger-Ellison, podendo estas serem causas de falso-positivos de carcinoma medular da tireóide.

Ø  Catepsina D: A catepsina D é uma endoprotease lisossomal ácida, encontrada em praticamente todas as células dos mamíferos, sendo um marcador tumoral muito estudado em câncer de mama. Acredita-se que o papel da catepsina D na carcinogênese é estar associado à estimulação da síntese de DNA e mitose durante a regeneração tecidual e, devido ao seu poder proteolítico, facilitar a disseminação tumoral, por digestão de proteoglicanos da matriz intersticial e membrana basal. Estas evidências levaram à elaboração da hipótese de que a secreção de catepsina D pelas células tumorais facilitaria a iniciação e progressão do processo metastático. Segundo Nakopoulou, a catepsina D é uma proteína claramente associada à invasividade tumoral e à presença de metástases para linfonodos axilares. Alguns estudos têm demonstrado que altos níveis de catepsina D associam-se com pior prognóstico de câncer de mama, e a maioria dos autores não encontrou associação entre o alto grau histológico e a positividade para catepsina D. A associação entre a expressão aumentada de catepsina D e a sobrevida livre de doença é controversa. Para essa associação, encontraram significância estatística.

Ø  CEA (antígeno carcinoembrionário): É o protótipo do marcador tumoral que tem sido extensivamente estudado desde sua identificação, em 1965. Originalmente foi descrito como presente em adenocarcinoma de cólon e reto e em cólon fetal, mas ausente em tecido colônico adulto normal. Atualmente, sabe-se que o CEA é produzido pelas células da mucosa gastrintestinal, tem peso molecular de aproximadamente 200Kd e faz parte da família das imunoglobulinas11. Seu valor de referência é 3,5ng/mL em não-fumantes e 7ng/mL em fumantes. Na presença de neoplasia maligna, níveis elevados de CEA são detectados em 9% dos teratomas de testículo, e em aproximadamente 85% dos casos de carcinoma colorretal metastático48. Níveis elevados de CEA são também encontrados em outras neoplasias malignas, como por exemplo, pulmão (52% a 77%), pâncreas (61% a 68%), trato gastrintestinal (40% a 60%), trato biliar (80%), tireóide (50% a 70%), cérvice (42% a 50%) e mama (30% a 50%). A sensibilidade do CEA oscila em torno de 40% a 47% e a especificidade, 90% a 95% para câncer colorretal; e 80% a 84% e 95% a 100% para câncer recorrente. Elevações do CEA também foram relatadas em distúrbios benignos, como: cirrose alcoólica, doença de Crohn, doenças hepáticas, doenças intestinais, doença fibrocística da mama, bronquite, tabagismo e insuficiência renal51,52. Por conseguinte, os ensaios do CEA carecem de especificidade e de sensibilidade necessárias para a detecção de cânceres no estágio inicial. Os níveis pré-operatórios do CEA possuem algum significado para o prognóstico, visto que o nível de elevação está relacionado com a carga corporal do tumor. Em pacientes com câncer de cólon CEA-positivos, a presença de níveis elevados de CEA, dentro de seis semanas, após terapia, indica a existência de doenças residuais. A ocorrência de recidiva é indicada por um nível crescente de CEA, sendo a doença clinicamente detectável quase sempre precedida de um aumento do marcador tumoral. Os níveis séricos do CEA também são úteis para monitorizar o tratamento de câncer demama metastático. A ASCO recomenda a dosagem do CEA a cada dois a três meses durante a quimioterapia no câncer colorretal.

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Ø  C-erbB-2: O oncogene C-erbB-2 pertence a uma família de receptores de membrana cujo domínio extracelular pode ser identificado, dosado em cultura ou liberado na circulação. Este é amplificado e hiperexpresso em 20% a 40% dos carcinomas primários de mama57, por isso seu papel nesta neoplasia tem sido extensivamente investigado; entretanto os resultados permanecem controversos. A relação entre o C-erbB-2 e o prognóstico do câncer de mama tem sido extensivamente examinada, com considerável atenção à recidiva tumoral e à sobrevida de pacientes. Vários autores apontam que a expressão aumentada de C-erbB-2 é um indicador de prognóstico ruim. De acordo com alguns investigadores, as pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada de C-erbB-2 apresentam uma sobrevida livre de doença menor e também sobrevida geral menor. Entretanto outros autores, na análise multivariada, falharam em encontrar uma associação significativa entre a sobrevida geral, a sobrevida livre de doença e o C-erbB-2. A associação da expressão aumentada de C-erbB-2 com a sobrevida geral e a sobrevida livre da doença, seria devido ao aumento da atividade metastática das células tumorais que o expressam. O gene C-erbB-2 também encontra-se superexpressado em outras neoplasias humanas, incluindo cerca de um terço dos carcinomas de pulmão tipo não-pequenas células. No adenocarcinoma de pulmão, o produto protéico do C-erbB-2 é observado em 28% a 38% dos casos, e associado a pior prognóstico. Sua expressão no sangue periférico se correlaciona com a carga tumoral, encontrando-se níveis mais altos nos tumores estádios III e IV. Pode, porém, ser detectado antes mesmo do diagnóstico clínico, estando elevado precocemente no processo de carcinogênese. O C-erbB-2 apresenta também importância no tratamento de pacientes com câncer de mama: pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada desse marcador podem ter maior benefício com altas doses de quimioterapia.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

BURTIS, C.A ., ASHWOOD, E.R. TIETZ. Fundamentos de Química Clínica. 4 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998

http://www.inca.gov.br/rbc/n_53/v03/pdf/revisao1.pdf

http://www.cito.med.br/?menu=artigos&idcat=8&idmenu=75&idartigos=565